“第7期中药网络药理学培训会议（基础班）”将于年6月14-16日在重庆召开，本次培训会将邀请长期从事网络药理学的研究人员，将结合个人实践经验，从科研设计、项目具体实施以及文章发表等多个方面，通过实际案例，与广大参会代表共同学习探讨网络药理学在中药作用原理研究中的思路及方法。了解培训详细信息及报名直接点击文章最下方阅读原文。

基于网络药理学的

肉桂温经通脉的作用机制研究

牟海栋,屠鹏飞,姜勇通讯作者

(北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室,北京)

肉桂亦称中国肉桂(Chinesecinnamon),为樟科(Lauracea)植物樟属(Cinnamomum)肉桂(CinnamomumcassiaPresl)的干燥树皮,历代本草中均列为上品?其性辛?甘?热,归肾?脾?心?肝经,具有补火助阳?散寒止痛?温经通脉之功能,是一种应用广泛的传统中药材?关于肉桂温经通脉的功效报道,早在《开宝本草》和《别录》中就有报道,但近代却缺少系统?深入的药理学研究?肉桂的现代药理学研究主要集中在其温里祛寒的作用报道,关于其通血脉的功效,只见单体成分如肉桂酸或肉桂醛等的报道,而且主要为药效学研究,很少深入到作用机制层面加以研究和讨论?

网络药理学作为近些年出现的一门新兴学科,融合了系统生物学?多向药理学?计算生物学?网络分析等多学科的技术和内容,从多靶点的研究策略出发,实现药物作用的综合网络分析?网络药理学的整体性和系统性的特点与中医药理论具有很好的一致性,已被广泛用于中药潜在活性成分和作用靶点的预测及中药作用机制的阐述?

本研究在前期本实验室对肉桂的化学成分和药效活性筛选结果基础上,借助网络药理学的工具,采用反向药效团匹配进行肉桂中抗凝?抗血栓等有效成分及相关靶点预测;结合文献调研?数据挖掘技术?统计推断等方法,构建肉桂抑制凝血和血栓形成的生物分子网络,推断药物作用靶点及药物与内源性蛋白及生物通路的作用关系,从而合理预测和科学推断肉桂抗凝?抗血栓的有效物质成分及其调控的生物学过程和机制?通过该研究,建立一个基于“潜在活性成分筛选?靶点预测?代谢通路分析”的中药活性成分预测及其作用机制研究方法,以期对肉桂温经通脉的药效物质基础和疗效机制全面认识,也为其他中药的相关研究提供借鉴和参考?

化合物信息根据实验室前期对肉桂化学成分研究的结果和相关文献,寻找能够进行靶点预测的分子实体,建立肉桂化学成分数据库?经过PharmMapper平台进行分子识别?筛选得到准确有效结果,共计有个分子实体?

Sdf格式文件的建立将ChemBioDraw(Version15.0)软件绘制的结构以MDLMolfile(*.mol)格式存储,并导入OpenBabelGUI(Version2.3.1)软件,使用其convert功能,将MDLMolfile格式转换成sdf格式文件,即3D格式?

潜在作用靶点反向预测登陆PharmMapper服务器,上传sdf格式文件,采用“反向药效团匹配方法”得到虚拟筛选结果?以活性小分子为探针,搜寻潜在药物靶点,进而预测化合物生物活性?

蛋白质名称格式的转化因为PharmMapper服务器自身输出蛋白质的结构为pdb格式的分子,而后面的工作主要依托UniProt格式的蛋白质结构展开,所以在UniProt服务器上选择物种为“Homosapiens”,将pdb格式的蛋白质分子转化为UniProt格式?

蛋白质之间相互作用的挖掘使用String(Version10.0)?BioGrid(Version3.4.)?HRPD(Version1.0)等蛋白质标准数据库,剔除重复和共作用的数据,得到蛋白质和蛋白质之间的相互作用关系,建立了以肉桂化学成分为中心的生物信息网络?

标准代谢通路数据库的比对参照KEGG(Version78.0)?SignaLink(Version2.0)?Reactome(Version46.0)和PathwayLinker(Version1.0)标准数据库中的代谢网络及相关蛋白,预测肉桂潜在靶点的生物学调控通路?

活性成分?靶点?通路网络构建采用Cytoscape软件的Merge功能构建肉桂成分?靶点?通路网络模型?在输出的网络中,以不同颜色的节点(node)表示活性成分?靶点以及作用通路?若某一靶点为化合物的潜在作用靶点,则以边(edge)相连;类似地,若某一蛋白对某条通路具有调节作用,也通过边连接?不同颜色节点间的连接原则为当活性成分作用靶点与作用通路相关靶点相同时,则将活性成分?潜在靶点和作用通路以边关联起来?

1肉桂中的药效物质基础及对应的潜在靶点信息

肉桂的化学成分结构类型丰富,其中主要的结构类型有木脂素?二萜?黄酮?鞣质?挥发油等?这些丰富的结构类型为后续筛选提供了宝贵的化合物库和潜在的多样药效团?结合之前本课题组的分离工作及相关文献的报道,建立了包括个化合物在内的肉桂化学成分数据库,包括二萜类化合物26个?木脂素类化合物36个?黄酮类化合物41个?生物碱15个?挥发油27个,以及其他化合物6个?

PharmMapper平台是利用反向药效团匹配的结果进行配体结合大分子蛋白的潜在药物靶标筛选和评价平台?本研究选择了每个化合物的前5个潜在作用靶点,根据其打分函数得到的scorefit(得分匹配度)进行从高到低排列?剔除重复后共预测出肉桂潜在影响的靶点蛋白(节点)共计个,潜在的药物?靶点的结合关系(边)共计有种(图1)?

比对并总结以上数据发现,肉桂可能参与多种代谢途径中的关键调节蛋白的调控,并干涉下游的级联反应?通过逐个注释蛋白的生理功能,发现主要的活性调节范围集中在凝血紊乱?高血压?心衰?阿尔兹海默症?营养摄取?代谢失调等几大类生物学功能之上?鉴于输出的结果较庞杂,而本文重点







































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