绿色农药创制难度大，属原始创新，也是多学科交叉的复杂系统工程，具有周期长、投资大、成功率低、竞争激烈等特点，也正因如此，我国创制的农药品种数量极少。目前世界常用的农药品种有余种，其中我国发明的仅有10余种，致使我国高端农药品种基本依赖进口，严重制约了有害生物防治水平，亟需创制具有自主知识产权、安全高效的新农药品种。事实上，自年《专利法》实施后，创建绿色农药分子设计的新方法，加速具有自主知识产权、安全、高效新农药品种的创制，始终是我国重大科技攻关课题，也与农业生产安全、农产品质量安全和生态环境安全等密切相关。年，绿色农药创制又被中国科协列为60个“硬骨头”重大科技难题之一。为什么新农药创制周期越来越长，成功率越来越低，难度越来越大？新农药创制不仅包含方法创新和产品创新，还有工艺过程创新和应用创新，其中产品创新最难，通常说的原始创新也是指产品创新，新产品不仅要求效果好，成本低，而且要比现有产品更安全。公众对安全风险评估等要求越来越高，农药登记标准在不断完善、不断提高，以及农业病虫草害种类繁多、繁衍与变异速度快，分子靶标或受体结构很难确定，致使新农药创制目前仍处于“试错”（trial-and-errortesting）的时代。据报道，年个化合物就可以筛选出1个产品，之后年8,个化合物筛选1个产品，再后来年2万个化合物筛选1个产品。尽管有计算机辅助设计的帮助，目前仍需要16万个化合物才能筛选出1个“好”产品。以上导致新农药研发周期越来越长，成功率越来越低，难度亦越来越大。也只有严格登记标准，才能确保获准登记的新农药高效、安全性高、风险低，对环境友好。

众所周知，以环境相容的天然产物为模板开展优化研究，是实现农药绿色化的重要途径。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是广泛分布于植物界中的次生代谢物质，环境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子质量小、易于合成和结构多样化衍生。因此，以这些天然产物为模板、中间体，或者以合成这些天然产物的原料为中间体，进行化学反应与修饰，研制仿生新农药品种，不仅可以提高活性，解决天然产物来源不易和不稳定如见光分解等难题，也有利于环境保护和持续发展。

针对绿色农药品种原始创新重大科技难题，经过20多年的探索、实践与研究，创建了绿色农药分子设计和品种创制的新方法“中间体衍生化法”。从市场和化学角度出发，把新农药创制的复杂过程简单化。大量实践结果表明，采用中间体衍生化法研制新农药品种，可大幅度提高新农药创制成功率、降低研发成本。关于“中间体衍生化法”已经出版过专著《新农药创制与合成》，也发表过多篇论文，如发表在ChemicalReview上的综述，目前对其本身研究又有进展，特此撰文，供参考！

2.1中间体衍生化法的技术思路

农药创新与医药相似，如果能知道受体的三维结构，设计化合物就相对容易了，但由于病虫草害种类繁多，变异速度快，很难研究清楚受体的结构；即使搞清楚受体的结构，由于施药方式的不同，计算机预测在细胞或者分子水平有效的化合物，绝大多数在活体测试时却没有效果，所以，就如前文所述，目前新农药创制研究仍处于“试错”的时代，类似不知锁头结构配钥匙（LockandKey），只能多试，多总结。但如何做，才能使效率更高？也就是如何做才能提高满足市场需求新农药的创制成功率？如何使复杂问题简单化？

首先从市场角度分析，如果希望新农药的市场占有率高，就必须具有独占市场的专利权和高性价比（高安全性、高活性、低成本）优势。而专利授权必须具备的“三性”，即新颖性（首创性）、创造性（先进性）和实用性由化学结构决定；性价比、性能与成本有关，其中性能如活性和安全性也由化学结构决定，成本则与化学结构及其制备所需要的原料（中间体）的价格、工艺或反应过程有关，即农药的专利、性能、成本都与化学结构有关。

其次从化学角度分析，农药多属于小分子，分子质量大多在～之间，基于逆合成分析，农药品种的化学结构则是由1个或几个原料（中间体）经化学反应得到，因此选择适宜的原料或中间体是关键。

综上，通过20多年的研究实践，创建了“中间体衍生化法”。

2.2中间体衍生化法的关键技术

中间体衍生化法创制新农药品种与现有方法不同之处：在绿色农药分子设计之时，同步考虑开发，确保未来产品的专利权稳定，性能与成本优势显著。在研究之初就考虑开发，首先选用便宜易得、安全环保的原料或中间体（考虑成本与安全性），设计现有专利保护范围之外的新农药分子或新化合物（确保化学结构新颖），同时利用常规、易于工业化的化学反应合成新化合物（确保制造成本低廉）；其次对合成的新化合物按照农药研究程序进行测试（包括生物活性筛选、安全性评价等），发现新的先导化合物；随后经多轮DSTA，即“设计-合成-测试-分析”优化研究，筛选出安全性好、活性高的化合物（确保先进性和实用性）。依照此方法筛选获得的化合物，具备了专利授权需要的“三性”和性价比优势。利用该创新方法，不仅可以进行“Metoo”研究，也可以进行全新结构化合物的研究，大幅度提高了新农药创制的成功率。

以丁香菌酯为例，逆合成分析见图1。

图1丁香菌酯的逆合成分析

丁香菌酯主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果好，因此获得多国发明专利，专利授权范围较大，说明专利权稳定。其性能主要由化学结构决定，成本与结构，相关主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和氯丁烷的价格，相关反应有关（见图2）。相关原料便宜、易得、安全，且采用的反应适宜于工业化，因此成本低廉。加上防治苹果树腐烂病和水稻纹枯病等效果好，且安全环保，因此性价比优势显著，应用前景广阔。

图2丁香菌酯的合成路线

2.3中间体衍生化法的具体实施

中间体衍生化法是在市场分析和逆合成分析基础上创建的，